复旦大学张文宏等多团队合作发现在轻度甲型流感病毒感染后，抗原特异性记忆TH17细胞促进对不可分型流感嗜血杆菌的交叉保护

甲型流感病毒(IAV)感染后继发性细菌性肺炎是全球与IAV感染相关的住院和死亡的主要原因。不可分型流感嗜血杆菌(NTHi)是继发性细菌性肺炎的最常见原因之一。目前开发抗NTHi感染疫苗的努力主要集中在诱导抗体，但由于NTHi菌株之间的抗原多样性而受到阻碍。 

　　2023年1月31日，宾夕法尼亚大学Michael C. Abt，沈浩及复旦大学张文宏等多团队在Mucosal Immunology 在线发表题为“Antigen-specific memory TH17 cells promote cross-protection against Non-typeable Haemophilus influenzae following mild influenza A virus infection”的研究论文，该研究表明在轻度甲型流感病毒感染后，抗原特异性记忆TH17细胞促进对不可分型流感嗜血杆菌的交叉保护。 

　　该研究观察到，与NTHi单感染小鼠相比，即使是轻度IAV感染也会损害NTHi特异性TH17反应，并增加发病率和死亡率。然而，先前NTHi感染诱导的已有记忆NTHi特异性TH17细胞克服了IAV驱动的TH17抑制，并对不同的NTHi菌株具有交叉保护作用。最后，用NTHi蛋白免疫的小鼠诱导了强烈的TH17记忆反应，在联合感染挑战后广泛地保护了各种NTHi菌株。这些结果表明，将IAV感染限制为轻度疾病的疫苗接种可能不足以消除致命继发性细菌性肺炎的风险。然而，尽管存在持续的IAV感染，NTHi特异性记忆TH17细胞仍能提供血清型非依赖性保护，并证明了开发广泛保护的TH17诱导疫苗对抗继发性细菌性肺炎的优势。 

大多数甲型流感病毒(IAV)感染患者有相对轻微的自限性疾病，部分原因是每年接种疫苗。与流感病毒感染相关的严重疾病和死亡通常是由于继发性细菌感染。尽管疫苗的广泛使用和抗生素的可用性，继发性细菌感染仍然是流感病毒流行和大流行的主要威胁。有限的临床证据表明，引起严重症状的流感病毒感染只会导致继发性细菌性肺炎。目前的认知是，需要流感病毒感染导致严重的初始肺损伤，以压倒宿主的防御，并使个体易于继发细菌感染导致致命，而轻度IAV感染不足以损害宿主的抗菌防御。该研究通过在小鼠中使用低剂量流感病毒/细菌联合感染模型，试图解决出现轻度流感症状的个体是否仍有发展为严重细菌性肺炎的风险。 

　　流感嗜血杆菌是一种革兰氏阴性球菌，是引起流感病毒感染后继发性细菌性肺炎的最常见病原体之一。目前高效的结合疫苗是基于针对流感嗜血杆菌b型表达的多糖荚膜的抗体反应，但这些疫苗对NTHi感染没有作用。因此，NTHi已成为流感嗜血杆菌发病的主要原因。NTHi在高达75%的健康成年人的鼻咽中定植。免疫抑制和病毒感染等某些情况会破坏NTHi在鼻咽部的控制，使其扩散到其他部位，从而导致一系列疾病。使用抗生素治疗NTHi感染是常见的，但并不总是有效的，并造成了细菌抗生素耐药性。因此，更好地了解能够广泛保护免受抗原性不同的NTHi菌株的免疫机制对于开发有效的治疗和预防措施至关重要。

既往接触NTHi可预防IAV/NTHi联合感染（图源自Mucosal Immunology ） 

　　针对IAV/NTHi联合感染的另一种基于抗体的免疫涉及T细胞介导的机制。CD4+ T辅助17 (TH17)细胞越来越被认为是呼吸道病原体气道感染保护的关键介质。作者最近的工作表明，NTHi免疫小鼠的记忆TH17细胞的回忆反应通过识别保守的细胞质和膜相关抗原，促进了对抗外源NTHi菌株肺部感染的抗体独立保护。然而，在IAV和肺炎链球菌(联合感染的小鼠模型中，先前的流感病毒感染会减少IL-17的分泌，导致对肺炎链球菌的免疫力受损。 

　　TH17细胞系是可塑的，TH17分化的细胞可以在TH1或TH2诱导细胞因子的存在下切换到其他TH亚群51。TH17反应对肺部单一细菌感染具有广泛的保护作用，TH17反应的降低与IAV感染后继发细菌感染的易感性相关。这些报告增加了不确定性，即设计用于诱导细菌特异性TH17记忆的疫苗是否能够克服病毒驱动的TH17抑制，并在轻度IAV感染的情况下对后续NTHi感染产生保护性TH17回忆反应。 

　　该研究显示，轻度或可治愈的流感病毒感染仍会诱发肺部细菌繁殖的易感性，从而导致严重的肺炎、肺部病理和高死亡率。从临床和公共卫生疫苗接种规划的角度来看，这一发现具有重要意义，因为只强调流感病毒疫苗接种可能导致感染流感病毒的患者群体仍有发生继发性细菌性肺炎的风险。此外，这些结果也支持了记忆TH17细胞在IAV/NTHi联合感染期间发挥广泛的保护作用，并为开发针对IAV感染相关的致命继发性细菌性肺炎的有效疫苗提供了一种有前途的方法。 

  （来源：生命科学前沿） 

　　原文出处：Zhang X, Yang Y, Chen S, Li W, Li Y, Akerley BJ, Shao L, Zhang W, Shen H, Abt MC. Antigen-specific memory TH17 cells promote cross-protection against Nontypeable Haemophilus influenzae following mild influenza A virus infection. Mucosal Immunol. 2023 Jan 31:S1933-0219(23)00007-7. doi: 10.1016/j.mucimm.2023.01.007. Epub ahead of print. PMID: 36736665. 

    链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36736665/ 

原文链接：https://www.chinacdc.cn/gwxx/202302/t20230224_263940.html